AM：三維異質結構水凝膠制造新策略-微流控輔助的光固化3D打印系統
時間：2021-11-02 14:22 來源：EngineeringForLife 作者：admin 閱讀：次
生物組織中的梯度特性在生物生長發育過程中起著關鍵作用，從神經管的極化到骨軟骨界面的結構，梯度廣泛存在。考慮到自然組織中各種梯度的重要性，在組織工程領域，不能忽視工程化移植組織中連續梯度特性的重現。然而，目前構建組織梯度特性的方法，通常存在不可避免的瓶頸。
來自哈佛醫學院的張宇團隊首次介紹了一種梯度DLP 生物3D打印系統，結合了DLP和微流控，重新設計了料槽系統，以構建功能分級的支架和組織結構。在混合墨水并混沌流動后，可以生成細胞梯度、化學梯度、機械梯度、孔隙梯度以及PEGDA和GelMA的雙墨水梯度，并可以制造具有精確可預測梯度的復雜結構。其中梯度結構可以是連續的，也可以是離散的。相關論文“Digital Light Processing-based Bioprinting with Composable Gradients”發表于雜志Advanced Materials上。
如圖2所示，打印系統包括一臺DLP打印機和一個微流控混沌混合料槽，其中料槽系統能以可控和可預測的方式，獲得混合梯度生物墨水。
如圖3所示，通過分別監測2、3和5種顏色的PEGDA墨水的混合，來表征微流控混沌混合料槽的混合性能。光學圖像和RGB強度分布均證實，通過使用這種料槽系統，可以獲得所需梯度水平的均勻溶液。
如圖4所示，通過向混沌混合料槽提供不同微通道流速不同顏色的PEGDA墨水，來研究微通道內流體速度對混合效率的影響。光學圖像和RGB強度分析結果表明，微通道流速越快，混合效率越高。
如圖5所示，為了更好地理解如何控制印刷過程中的圖案梯度，通過動態調整不同顏色PEGDA墨水的比例，來調節混合。結果表明，通過控制入口流速，可以精確地將所需體積的不同顏色PEGDA墨水，注入混合微通道，從而在料槽中形成連續或離散的混合梯度墨水。
如圖6所示，研究人員進一步說明了這種基于DLP和微流控的梯度生物打印系統在制造具有多功能梯度的組織結構中的生物學應用，包括細胞密度、基質硬度、生長因子濃度和孔隙率。
如圖7所示，在為期4周的成骨研究中，以三組不同流量比將成孔GelMA-葡聚糖/BMP-2/MSC墨水與GelMA/MSC墨水混合，從而構建不同濃度梯度的混合墨水來進行打印。免疫熒光染色和基因表達數據表明，孔隙度和BMP-2的雙重梯度成功地刺激了骨髓間充質干細胞的成骨，并在很大程度上再現了骨組織的結構。
綜上所述，基于DLP和重新設計的微流控混沌混合料槽，研究人員首次建立了一種能夠實現實時可組合梯度結構打印的打印系統。可構建的生物墨水梯度，包括多種細胞的細胞密度、基底剛度、生長因子濃度、孔隙率和孔隙大小梯度等。并且梯度無論是連續的還是離散的，均可通過實時混合所需數量的生物墨水的體積（由入口流速控制），來方便制定。打印得到的復雜水凝膠梯度結構，更是具有多維度、高分辨率的特點。這種基于DLP和微流控的梯度生物打印系統能夠再現自然組織的梯度特性，具有良好的分辨率和復雜的結構，具有廣闊的應用前景。
來自哈佛醫學院的張宇團隊首次介紹了一種梯度DLP 生物3D打印系統，結合了DLP和微流控，重新設計了料槽系統，以構建功能分級的支架和組織結構。在混合墨水并混沌流動后，可以生成細胞梯度、化學梯度、機械梯度、孔隙梯度以及PEGDA和GelMA的雙墨水梯度，并可以制造具有精確可預測梯度的復雜結構。其中梯度結構可以是連續的，也可以是離散的。相關論文“Digital Light Processing-based Bioprinting with Composable Gradients”發表于雜志Advanced Materials上。
圖1 具有不同顏色梯度的三維異質結構水凝膠的打印
如圖2所示，打印系統包括一臺DLP打印機和一個微流控混沌混合料槽，其中料槽系統能以可控和可預測的方式，獲得混合梯度生物墨水。
圖2 實時可組合梯度DLP打印平臺建立和打印過程示意圖
如圖3所示，通過分別監測2、3和5種顏色的PEGDA墨水的混合，來表征微流控混沌混合料槽的混合性能。光學圖像和RGB強度分布均證實，通過使用這種料槽系統，可以獲得所需梯度水平的均勻溶液。
圖3 2、3和5種顏色的PEGDA的混合評價微流控混沌混合料槽的混合性能
如圖4所示，通過向混沌混合料槽提供不同微通道流速不同顏色的PEGDA墨水，來研究微通道內流體速度對混合效率的影響。光學圖像和RGB強度分析結果表明，微通道流速越快，混合效率越高。
圖4 微流控混沌混合料槽在不同微通道流速下多種墨水的混合效率
如圖5所示，為了更好地理解如何控制印刷過程中的圖案梯度，通過動態調整不同顏色PEGDA墨水的比例，來調節混合。結果表明，通過控制入口流速，可以精確地將所需體積的不同顏色PEGDA墨水，注入混合微通道，從而在料槽中形成連續或離散的混合梯度墨水。
圖5 控制入口流速實現不同梯度特性2維和3維結構打印
如圖6所示，研究人員進一步說明了這種基于DLP和微流控的梯度生物打印系統在制造具有多功能梯度的組織結構中的生物學應用，包括細胞密度、基質硬度、生長因子濃度和孔隙率。
圖6 梯度生物打印系統在制造多功能梯度組織結構中的生物學應用
如圖7所示，在為期4周的成骨研究中，以三組不同流量比將成孔GelMA-葡聚糖/BMP-2/MSC墨水與GelMA/MSC墨水混合，從而構建不同濃度梯度的混合墨水來進行打印。免疫熒光染色和基因表達數據表明，孔隙度和BMP-2的雙重梯度成功地刺激了骨髓間充質干細胞的成骨，并在很大程度上再現了骨組織的結構。
圖7 孔隙率和BMP-2雙梯度誘導的成骨作用
綜上所述，基于DLP和重新設計的微流控混沌混合料槽，研究人員首次建立了一種能夠實現實時可組合梯度結構打印的打印系統。可構建的生物墨水梯度，包括多種細胞的細胞密度、基底剛度、生長因子濃度、孔隙率和孔隙大小梯度等。并且梯度無論是連續的還是離散的，均可通過實時混合所需數量的生物墨水的體積（由入口流速控制），來方便制定。打印得到的復雜水凝膠梯度結構，更是具有多維度、高分辨率的特點。這種基于DLP和微流控的梯度生物打印系統能夠再現自然組織的梯度特性，具有良好的分辨率和復雜的結構，具有廣闊的應用前景。
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