生物3D打印行業(yè)研究報(bào)告（一）
時(shí)間：2018-06-01 08:49 來源：南極熊 作者：中國3D打印網(wǎng) 閱讀：次
3D打印是一種新型快速噴墨打印技術(shù)，基于離散-堆積原理利用高溫、激光或擠壓對原料進(jìn)行塑形，逐層噴墨完成立體模型構(gòu)。相較于傳統(tǒng)減材建模技術(shù)，具有定制化、高精度、一次成型的特點(diǎn)。
3D打印技術(shù)的核心思想最早起源于19世紀(jì)末，1860年一項(xiàng)多照相機(jī)實(shí)體雕塑專利由法國人Francois Willem申請登記，到1986年第一臺3D打印機(jī)誕生于美國，由查爾斯.赫爾牽頭成立了“3D系統(tǒng)”公司，利用UV光源實(shí)現(xiàn)液態(tài)光敏樹脂固化（SLA）。1988年，來自美國的Scott Crump發(fā)明熔融沉積成型技術(shù)（FDM），第二年C.R.Dechard發(fā)明了選擇性激光燒結(jié)技術(shù)（SLS）為3D打印技術(shù)帶來了更豐富的可能，可以廣泛適用于尼龍、金屬、陶瓷等粉末狀原材料。1991年Helisys發(fā)明LOM技術(shù)，1995年快速成型技術(shù)被美國麻省理工學(xué)院的兩名學(xué)生命名為3D打印，通過利用膠水結(jié)合傳統(tǒng)噴墨打印機(jī)成功打印出立體模型。2008年Objet Geometries公司推出第一臺能夠同時(shí)使用幾種不同原料的3D打印機(jī)。自此，3D打印技術(shù)逐漸引發(fā)人們的關(guān)注。
3D打印通過與生物材料和細(xì)胞生物學(xué)結(jié)合，生物3D打印為仿生及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了廣闊的發(fā)展前景。2000年左右生物3D打印開始被應(yīng)用于醫(yī)用手術(shù)導(dǎo)板，此后美國克萊門森大學(xué)的Thomas Boland教授提出了器官打印的概念，將細(xì)胞與3D打印技術(shù)結(jié)合。隨后，生物3D打印技術(shù)被應(yīng)用于臨床，用于打印醫(yī)用植入物。美國、Organova作為生物3D打印領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，同時(shí)與多家公司及科研機(jī)構(gòu)合作，先后提出了皮膚、肝臟及腎臟的3D打印技術(shù)，在2014年宣布生物3D打印肝臟進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，2015年利用細(xì)胞打印實(shí)現(xiàn) “腎單位”構(gòu)建并表達(dá)一定功能。
未來，生物3D打印有望應(yīng)用于定制化治療，人們期望能夠通過3D打印直接打印出組織器官，應(yīng)對當(dāng)下移植器官大量缺乏的困境，減少治療成本，加速醫(yī)療水平進(jìn)步。
1. 生物3D打印分類
生物3D打印主要利用電腦輔助累積技術(shù)，精確控制不同生物材料在3D結(jié)構(gòu)中的位置，使之能夠相互配合，實(shí)現(xiàn)生物活性，模擬天然組織器官功能，可以分為兩類：生物材料打印和活性組織打印。
1.1 生物材料打印
生物材料打印是利用鈦合金、生物陶瓷、多聚物等高生物相容性材料，基于3D打印技術(shù)進(jìn)行的生物模型構(gòu)建。生物材料打印手段與傳統(tǒng)3D打印手段較為接近，主要有：激光熔化技術(shù)（SLM）、電子束熔融技術(shù)（EBM）、光固化成型技術(shù)（SLA）、選擇性激光燒結(jié)技術(shù)（SLS）及熔融沉積成型技術(shù)（FDM）。
SLM利用激光熔化原料粉末，快速成型，適用于復(fù)雜模型，常用于構(gòu)建多空骨骼結(jié)構(gòu)，但在材料表面及精度上還不完善。EBM基于高能電子束對原料粉末的熔融作用實(shí)現(xiàn)分層建造，精度高，可用于復(fù)雜成型，適用于金屬材料。SLA利用UV光源對光敏樹脂實(shí)現(xiàn)固化，操作性好，能夠構(gòu)建復(fù)雜模型適用于組織工程支架構(gòu)建，但材料限制性較大。SLS是利用粉末材料在激光照射下高溫?zé)Y(jié)的原理，通過計(jì)算機(jī)控制光源定位裝置實(shí)現(xiàn)精確定位，然后逐層燒結(jié)堆積成型，適用于多聚物和生物陶瓷建模。FDM利用熱源實(shí)現(xiàn)絲狀材料熔融建模，主要適用于熔點(diǎn)較低的多聚物材料。生物材料打印在環(huán)境控制上有別于傳統(tǒng)3D打印技術(shù)，需要在無菌環(huán)境下操作并對產(chǎn)品進(jìn)行二次滅菌，保證產(chǎn)品的安全性。
1.2 活性組織打印
活性組織打印整合了細(xì)胞、生長因子及生物材料支架，以細(xì)胞油墨為打印材料，構(gòu)建組織樣結(jié)構(gòu)，重點(diǎn)在于選材、確認(rèn)細(xì)胞種類、生長因子及分化誘導(dǎo)等關(guān)鍵因素的控制。活性組織打印技術(shù)手段主要有兩種：噴墨生物打印和注射式生物打印。
噴墨生物打印是目前最常見的活性組織打印技術(shù)，成本較低，通過升降式打印平臺控制生物墨水維度，目前高分辨率生物3D打印機(jī)能夠?qū)⒑?xì)胞液滴控制在1～300pl,噴射速度在1～10000滴/秒內(nèi)可調(diào)，能夠精確打印50μm級圖案。其墨水?dāng)D出方式分為熱驅(qū)動(dòng)和聲波驅(qū)動(dòng)兩種，熱驅(qū)動(dòng)噴頭利用局部電阻加熱產(chǎn)生氣泡，擠壓噴頭內(nèi)生物墨水獲得液滴，打印速度較快，但在液滴控制能力上存在缺陷，且高溫易造成細(xì)胞損傷和噴頭堵塞等問題。聲波驅(qū)動(dòng)利用聲波配合超聲場噴射液滴，通過控制超聲強(qiáng)度、脈沖、持續(xù)性和振幅控制液滴大小和噴射速度，精確度高，可進(jìn)行RNA及DNA水平的操作，但其剪切力易造成細(xì)胞損傷。
注射式生物打印直接利用壓縮空氣推動(dòng)活塞，連續(xù)擠出注射筒中材料，適用于粘度范圍在30~6×107 mP·s的高粘度生物墨水，具有構(gòu)建高細(xì)胞胞濃度組織器官潛力，一定程度上模仿胞外基質(zhì)力學(xué)性能，在血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建過程中極具優(yōu)勢。
2.生物3D打印技術(shù)流程
生物3D打印流程主要分為三個(gè)階段：打印前建模，3D打印，打印后優(yōu)化。打印前建模首先要進(jìn)行生物組織活檢，依托于醫(yī)學(xué)掃描成像技術(shù)獲取數(shù)據(jù)，通過分層數(shù)據(jù)處理獲得2D信息并輸入3D打印機(jī)中。3D打印機(jī)啟動(dòng)后，對非液態(tài)原材料進(jìn)行液化，并對液態(tài)材料進(jìn)行逐層打印。產(chǎn)品打印完成后，需要進(jìn)一步通過理化手段進(jìn)行穩(wěn)定，植入生物體或進(jìn)入孵化箱后續(xù)培養(yǎng)。
生物3D打印技術(shù)壁壘
1.原料
生物3D打印公司通常從原料公司購入初級原材料，生物墨水、PEEK粉末、磷酸鈣粉末等，由于制備方法的差異，不同公司同種材料差異較大，生物3D打印公司需根據(jù)自身產(chǎn)品需求謹(jǐn)慎挑選原料供貨商。同時(shí)，由于技術(shù)限制，材料存在批次間差異，在高精度生物3D打印過程中需要根據(jù)不同批次對打印參數(shù)進(jìn)行微調(diào)，產(chǎn)生浪費(fèi)。
2.研發(fā)&質(zhì)量控制
生物材料打印目前面臨的主要問題是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，雖然已有PEEK顱骨、3D打印關(guān)節(jié)應(yīng)用于患者，但國際與國內(nèi)社會對于3D生物材料打印還沒有較為完善的監(jiān)管體制，不同公司產(chǎn)品在材料及技術(shù)上有較大差異，在生物相容性、產(chǎn)品強(qiáng)度、密度、熱導(dǎo)等方面缺乏具體的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
相較于生物材料打印，3D活性組織打印面臨著更加困難的挑戰(zhàn)。首先，生物3D打印需要有3D模型，人體組織通常是由細(xì)胞到微結(jié)構(gòu)，多級結(jié)構(gòu)分工合作構(gòu)成完整的器官，目前這些器官還沒有被人類研究透徹，因此在3D打印模型建造過程中，細(xì)微功能性結(jié)構(gòu)刻畫很難面面俱到，其終產(chǎn)物也很難達(dá)到天然器官替代品水平。且目前的活性組織3D打印多建立于支架結(jié)構(gòu)與多元細(xì)胞組合的基礎(chǔ)上，一旦這些組織應(yīng)用于人體，支架結(jié)構(gòu)將如何代謝出體外也是目前面臨的一大技術(shù)難題。
其次，活性組織打印技術(shù)還不成熟，一是在打印特定的活性組織過程中，選擇什么細(xì)胞、采用何種細(xì)胞濃度、生物墨水的成分及比例、如何塑形并固化生物墨水、如何做到不同種細(xì)胞在3D打印組織中的精確定位等仍存有較大的試驗(yàn)成分。二是，在生物3D打印過程中，由于不同品系原料細(xì)胞對于生長環(huán)境需求的差異，還需要調(diào)整細(xì)胞載體中生長因子等營養(yǎng)成分比例，同時(shí)保持生物墨水易于塑形的理化性質(zhì)。
最后，組織在體內(nèi)成活一個(gè)重要指標(biāo)是供血，生物3D打印組織應(yīng)用于人體的過程中，面對個(gè)體差異，將組織結(jié)構(gòu)與受體組織血管精準(zhǔn)對接并實(shí)現(xiàn)供血，到目前為止還沒有實(shí)現(xiàn)，因此生物3D打印還停留在一個(gè)距離市場推廣應(yīng)用相對較遠(yuǎn)的階段。
3D打印技術(shù)的核心思想最早起源于19世紀(jì)末，1860年一項(xiàng)多照相機(jī)實(shí)體雕塑專利由法國人Francois Willem申請登記，到1986年第一臺3D打印機(jī)誕生于美國，由查爾斯.赫爾牽頭成立了“3D系統(tǒng)”公司，利用UV光源實(shí)現(xiàn)液態(tài)光敏樹脂固化（SLA）。1988年，來自美國的Scott Crump發(fā)明熔融沉積成型技術(shù)（FDM），第二年C.R.Dechard發(fā)明了選擇性激光燒結(jié)技術(shù)（SLS）為3D打印技術(shù)帶來了更豐富的可能，可以廣泛適用于尼龍、金屬、陶瓷等粉末狀原材料。1991年Helisys發(fā)明LOM技術(shù)，1995年快速成型技術(shù)被美國麻省理工學(xué)院的兩名學(xué)生命名為3D打印，通過利用膠水結(jié)合傳統(tǒng)噴墨打印機(jī)成功打印出立體模型。2008年Objet Geometries公司推出第一臺能夠同時(shí)使用幾種不同原料的3D打印機(jī)。自此，3D打印技術(shù)逐漸引發(fā)人們的關(guān)注。
3D打印通過與生物材料和細(xì)胞生物學(xué)結(jié)合，生物3D打印為仿生及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了廣闊的發(fā)展前景。2000年左右生物3D打印開始被應(yīng)用于醫(yī)用手術(shù)導(dǎo)板，此后美國克萊門森大學(xué)的Thomas Boland教授提出了器官打印的概念，將細(xì)胞與3D打印技術(shù)結(jié)合。隨后，生物3D打印技術(shù)被應(yīng)用于臨床，用于打印醫(yī)用植入物。美國、Organova作為生物3D打印領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，同時(shí)與多家公司及科研機(jī)構(gòu)合作，先后提出了皮膚、肝臟及腎臟的3D打印技術(shù)，在2014年宣布生物3D打印肝臟進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，2015年利用細(xì)胞打印實(shí)現(xiàn) “腎單位”構(gòu)建并表達(dá)一定功能。
未來，生物3D打印有望應(yīng)用于定制化治療，人們期望能夠通過3D打印直接打印出組織器官，應(yīng)對當(dāng)下移植器官大量缺乏的困境，減少治療成本，加速醫(yī)療水平進(jìn)步。
1. 生物3D打印分類
生物3D打印主要利用電腦輔助累積技術(shù)，精確控制不同生物材料在3D結(jié)構(gòu)中的位置，使之能夠相互配合，實(shí)現(xiàn)生物活性，模擬天然組織器官功能，可以分為兩類：生物材料打印和活性組織打印。
生物3D打印分類
1.1 生物材料打印
生物材料打印是利用鈦合金、生物陶瓷、多聚物等高生物相容性材料，基于3D打印技術(shù)進(jìn)行的生物模型構(gòu)建。生物材料打印手段與傳統(tǒng)3D打印手段較為接近，主要有：激光熔化技術(shù)（SLM）、電子束熔融技術(shù)（EBM）、光固化成型技術(shù)（SLA）、選擇性激光燒結(jié)技術(shù)（SLS）及熔融沉積成型技術(shù)（FDM）。
SLM利用激光熔化原料粉末，快速成型，適用于復(fù)雜模型，常用于構(gòu)建多空骨骼結(jié)構(gòu)，但在材料表面及精度上還不完善。EBM基于高能電子束對原料粉末的熔融作用實(shí)現(xiàn)分層建造，精度高，可用于復(fù)雜成型，適用于金屬材料。SLA利用UV光源對光敏樹脂實(shí)現(xiàn)固化，操作性好，能夠構(gòu)建復(fù)雜模型適用于組織工程支架構(gòu)建，但材料限制性較大。SLS是利用粉末材料在激光照射下高溫?zé)Y(jié)的原理，通過計(jì)算機(jī)控制光源定位裝置實(shí)現(xiàn)精確定位，然后逐層燒結(jié)堆積成型，適用于多聚物和生物陶瓷建模。FDM利用熱源實(shí)現(xiàn)絲狀材料熔融建模，主要適用于熔點(diǎn)較低的多聚物材料。生物材料打印在環(huán)境控制上有別于傳統(tǒng)3D打印技術(shù)，需要在無菌環(huán)境下操作并對產(chǎn)品進(jìn)行二次滅菌，保證產(chǎn)品的安全性。
1.2 活性組織打印
活性組織打印整合了細(xì)胞、生長因子及生物材料支架，以細(xì)胞油墨為打印材料，構(gòu)建組織樣結(jié)構(gòu)，重點(diǎn)在于選材、確認(rèn)細(xì)胞種類、生長因子及分化誘導(dǎo)等關(guān)鍵因素的控制。活性組織打印技術(shù)手段主要有兩種：噴墨生物打印和注射式生物打印。
噴墨生物打印是目前最常見的活性組織打印技術(shù)，成本較低，通過升降式打印平臺控制生物墨水維度，目前高分辨率生物3D打印機(jī)能夠?qū)⒑?xì)胞液滴控制在1～300pl,噴射速度在1～10000滴/秒內(nèi)可調(diào)，能夠精確打印50μm級圖案。其墨水?dāng)D出方式分為熱驅(qū)動(dòng)和聲波驅(qū)動(dòng)兩種，熱驅(qū)動(dòng)噴頭利用局部電阻加熱產(chǎn)生氣泡，擠壓噴頭內(nèi)生物墨水獲得液滴，打印速度較快，但在液滴控制能力上存在缺陷，且高溫易造成細(xì)胞損傷和噴頭堵塞等問題。聲波驅(qū)動(dòng)利用聲波配合超聲場噴射液滴，通過控制超聲強(qiáng)度、脈沖、持續(xù)性和振幅控制液滴大小和噴射速度，精確度高，可進(jìn)行RNA及DNA水平的操作，但其剪切力易造成細(xì)胞損傷。
注射式生物打印直接利用壓縮空氣推動(dòng)活塞，連續(xù)擠出注射筒中材料，適用于粘度范圍在30~6×107 mP·s的高粘度生物墨水，具有構(gòu)建高細(xì)胞胞濃度組織器官潛力，一定程度上模仿胞外基質(zhì)力學(xué)性能，在血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建過程中極具優(yōu)勢。
理想型生物3D打印技術(shù)
2.生物3D打印技術(shù)流程
生物3D打印流程主要分為三個(gè)階段：打印前建模，3D打印，打印后優(yōu)化。打印前建模首先要進(jìn)行生物組織活檢，依托于醫(yī)學(xué)掃描成像技術(shù)獲取數(shù)據(jù)，通過分層數(shù)據(jù)處理獲得2D信息并輸入3D打印機(jī)中。3D打印機(jī)啟動(dòng)后，對非液態(tài)原材料進(jìn)行液化，并對液態(tài)材料進(jìn)行逐層打印。產(chǎn)品打印完成后，需要進(jìn)一步通過理化手段進(jìn)行穩(wěn)定，植入生物體或進(jìn)入孵化箱后續(xù)培養(yǎng)。
生物3D打印技術(shù)壁壘
1.原料
生物3D打印公司通常從原料公司購入初級原材料，生物墨水、PEEK粉末、磷酸鈣粉末等，由于制備方法的差異，不同公司同種材料差異較大，生物3D打印公司需根據(jù)自身產(chǎn)品需求謹(jǐn)慎挑選原料供貨商。同時(shí)，由于技術(shù)限制，材料存在批次間差異，在高精度生物3D打印過程中需要根據(jù)不同批次對打印參數(shù)進(jìn)行微調(diào)，產(chǎn)生浪費(fèi)。
2.研發(fā)&質(zhì)量控制
生物材料打印目前面臨的主要問題是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，雖然已有PEEK顱骨、3D打印關(guān)節(jié)應(yīng)用于患者，但國際與國內(nèi)社會對于3D生物材料打印還沒有較為完善的監(jiān)管體制，不同公司產(chǎn)品在材料及技術(shù)上有較大差異，在生物相容性、產(chǎn)品強(qiáng)度、密度、熱導(dǎo)等方面缺乏具體的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
相較于生物材料打印，3D活性組織打印面臨著更加困難的挑戰(zhàn)。首先，生物3D打印需要有3D模型，人體組織通常是由細(xì)胞到微結(jié)構(gòu)，多級結(jié)構(gòu)分工合作構(gòu)成完整的器官，目前這些器官還沒有被人類研究透徹，因此在3D打印模型建造過程中，細(xì)微功能性結(jié)構(gòu)刻畫很難面面俱到，其終產(chǎn)物也很難達(dá)到天然器官替代品水平。且目前的活性組織3D打印多建立于支架結(jié)構(gòu)與多元細(xì)胞組合的基礎(chǔ)上，一旦這些組織應(yīng)用于人體，支架結(jié)構(gòu)將如何代謝出體外也是目前面臨的一大技術(shù)難題。
其次，活性組織打印技術(shù)還不成熟，一是在打印特定的活性組織過程中，選擇什么細(xì)胞、采用何種細(xì)胞濃度、生物墨水的成分及比例、如何塑形并固化生物墨水、如何做到不同種細(xì)胞在3D打印組織中的精確定位等仍存有較大的試驗(yàn)成分。二是，在生物3D打印過程中，由于不同品系原料細(xì)胞對于生長環(huán)境需求的差異，還需要調(diào)整細(xì)胞載體中生長因子等營養(yǎng)成分比例，同時(shí)保持生物墨水易于塑形的理化性質(zhì)。
最后，組織在體內(nèi)成活一個(gè)重要指標(biāo)是供血，生物3D打印組織應(yīng)用于人體的過程中，面對個(gè)體差異，將組織結(jié)構(gòu)與受體組織血管精準(zhǔn)對接并實(shí)現(xiàn)供血，到目前為止還沒有實(shí)現(xiàn)，因此生物3D打印還停留在一個(gè)距離市場推廣應(yīng)用相對較遠(yuǎn)的階段。
(責(zé)任編輯：admin)
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